靶向SETDB1和CDK4/6是治疗视网膜母细胞瘤的一种可行方法

Rb是一种重要的肿瘤抑制蛋白。它结合E2F-DP蛋白复合体以抑制细胞周期进展。Rb磷酸化在调节Rb肿瘤抑制功能中起着关键作用。Rb蛋白在不同的丝氨酸/苏氨酸(S/T)残基上被细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)(如CDK4/6和CDK2)和非CDK蛋白激酶磷酸化。
       CDKs对Rb的过度磷酸化使其失去抑制细胞周期进程的能力。CDK抑制剂逆转Rb过度磷酸化。Rb还受E3连接酶MDM2和NRBE3的调节，这两个连接酶使Rb泛素化以进行降解。然而，p-Rb的稳定性调节机制尚不清楚。

       来自郑州大学第一附属医院的研究者发现联合靶向SETDB1和CDK4/6是治疗SETDB1基因扩增或过表达癌症的一种可行的方法。

       视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白即使在磷酸化的情况下也能发挥肿瘤抑制作用。因此，了解磷酸化Rb(p-Rb)的表达和功能是如何调控的是至关重要的。在本研究中，研究者证明了环指结构域蛋白TRIM28结合并促进了CDK4/6-磷酸化的Rb蛋白的泛素化和降解。
       SETDB1是一个已知的TRIM28结合伙伴，通过与其Tudor结构域结合甲基化的RB而保护p-RB免于降解，而不依赖于其甲基转移酶的活性。在前列腺癌患者标本中，SETDB1经常由于基因扩增而过度表达，并与pRb呈正相关。
       使用基因特异性反义寡核苷酸(ASO)抑制SETDB1的表达可以减少肿瘤生长，但会加速Rb蛋白的降解，从而限制了治疗效果。然而，CDK4/6抑制剂Palbociclib联合应用可阻断ASO诱导的Rb降解，并且在体外和体内均比单独使用CDK4/6抑制剂具有更强的抑癌作用。
       这项研究确认依赖于CDK4/6的、TRIM28介导的蛋白酶体降解是Rb失活的机制，并揭示了SETDB1是这一过程的关键抑制因子。
       研究者确定TRIM28是一种E3泛素连接酶，它特异性地针对CDK4/6磷酸化的Rb蛋白进行泛素化和蛋白酶体降解。研究者证明了多结构域蛋白SETDB1在前列腺癌患者样本中被扩增，支持SETDB1在癌症中的致癌作用。
       研究进一步表明，过表达的SETDB1保护CDK4/6磷酸化的RB免受TRIM28 E3连接酶诱导的降解，并且SETDB1的这一新作用不依赖于其甲基转移酶的活性，而是通过其“读取器”功能来介导。
       研究表明，通过SETDB1 ASO下调SETDB1会导致不希望看到的RB降解，这可以通过抑制CDK4/6来防止。共同靶向SETDB1和CDK4/6可能是有效治疗癌症的可行策略，例如SETDB1扩增或过度表达的前列腺癌和乳腺癌。