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新的靶点有望为移植的β细胞撑起一把保护伞

人阅读 发布时间:2020-07-30 09:20

近年来,通过干细胞培育大量能够制造胰岛素的β细胞,科学家们有望为糖尿病患者带来细胞替代疗法。不过,这条路上横亘着一道障碍:如何保护这些β细胞免于遭受免疫系统的攻击。对于1型糖尿病来说,人体免疫系统会攻击自身的胰岛β细胞,在没有免疫抑制的情况下,复发性自身免疫也会迅速破坏移植的β细胞。

       近日,知名糖尿病研究机构、哈佛医学院乔斯林糖尿病中心(Joslin Diabetes Center)的科学家们的一项研究发现,为逾越上述难关指出一条不寻常的新途径!研究人员找到的靶点,有望为移植的β细胞撑起一把“保护伞”。更可喜的是,实验表明,一种现有的药物可以作用于这一靶点,在1型糖尿病小鼠模型上起到移转症状的效果。

       在本项研究中,科学家们首先采用基于CRISPR的技术,在模拟1型糖尿病的小鼠模型中,对β细胞系进行了全基因组筛选,以便找出某种可能保护β细胞的基因突变。
       研究人员在筛选出来的十多个基因中,注意到一个很有希望的靶标,即编码renalase蛋白的基因Rnls。此前,有研究表明,在人类基因组中,这一基因可能与1型糖尿病有关。
       接下来,在小鼠的一部分胰岛β细胞中,科学家们功能性“敲除”了这一基因,在另一些β细胞中则予以保留。随后,把这些细胞都移植到了患有自身免疫性糖尿病的小鼠体内。细胞的“命运”截然不同:敲除Rnls基因的β细胞存活了下来;相反,保留了该基因的β细胞死去了。
       科学家们又在培养皿中做了进一步观察,看一看面对免疫T细胞(它们也是自身免疫攻击的急先锋),这些缺乏Rnls基因的细胞会表现如何。结果令人惊喜,面对这种“改造版”β细胞,有一类T细胞“温柔”了许多,攻击性大打折扣。
       研究人员利用小鼠模型和人体细胞,进一步揭示了可能的细胞机制:敲除Rnls基因,有助于β细胞抵御内质网应激(ER stress),从而起到保护作用。尽管对于Rnls编码的蛋白有什么细胞功能人们还并不清楚,但是基于对这种蛋白晶体结构的认识,这支研究团队发现,有一种早在数十年前即已获得FDA批准的老药,即pargyline,有可能靶向结合RNLS蛋白,作为潜在的抑制剂。
       给小鼠服用这款药物的实验结果,果然带来令人振奋的结果。在给移植β细胞的1型糖尿病小鼠喂食pargyline后,移植细胞不仅在数周时间内保持存活,还产生胰岛素并逆转了高血糖症状;相反,对照组的小鼠在移植β细胞后会很快失去移植的细胞,并保持高血糖状态。
       服用服用pargyline后,1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久,并改善血糖调节水平后,1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久,并改善血糖调节水平
       研究表示,鉴于这种药物已经得到FDA批准,希望接下来开展试点临床试验,看看在小鼠和人体细胞中观察到的保护作用是否适用于患者。
       我们期待研究人员在后续研究中能够继续取得积极结果,开发出保护β细胞的新型药物,为全球1型糖尿病患者带来希望!

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