研究揭示去泛素化酶USP38参与DNA损伤应答机制

2019年12月24日，Cancer Research在线发表北京大学生命科学学院郑晓峰教授研究组鉴定了一个在DNA损伤应答中发挥作用的新的去泛素化酶USP38。

       研究发现USP38通过去除去乙酰化酶HDAC1的泛素化修饰来抑制HDAC1的去乙酰化酶活性，进而调控DNA双链断裂主要修复途径之一的非同源末端连接修复（NHEJ）的修复效率，在细胞基因组稳定性维持中发挥重要作用。该研究揭示了去泛素化酶参与调控DNA损伤调控的新机制。
       DNA损伤修复通路（DNA damage response pathway，DDR）在维持细胞基因组稳定性中发挥重要作用。DNA损伤修复受到泛素化等蛋白质翻译后修饰的严格而精细的调控，其中，去泛素化酶通过两种主要方式参与到DNA损伤修复过程中：直接作用到损伤位点或者调控DNA损伤应答关键的因子。鉴于DNA损伤应答调控的复杂性，鉴定新的参与到DNA损伤修复中的去泛素化酶，阐明其发挥作用的机制，有助于我们深入了解DDR修复的分子机制。
       该研究通过激光微辐射和中彗星实验发现，去泛素化酶USP38能够被募集到DNA损伤位点，在细胞基因组稳定性的调控中至关重要。进一步研究发现，USP38可以去除去乙酰化酶HDAC1的K63位连接的多聚泛素化修饰，进而上调HDAC1的去乙酰化酶活性，去除H3K56的乙酰化修饰，提高NHEJ的修复效率。
       研究结果表明，USP38在大多数种类肿瘤中具有低表达的现象。在肾癌细胞系和小鼠中，USP38的缺失都会导致基因组的不稳定性，并且导致细胞和小鼠对于DNA损伤刺激更为敏感。与野生型小鼠的高存活相反，USP38-/-小鼠在IR照射后20天内全部死亡，进一步证明USP38对于维持细胞的损伤修复效率和基因组稳定性是至关重要的。
       这项研究揭示了去泛素化酶USP38参与DNA损伤应答的机制，进一步明确了泛素化修饰和乙酰化修饰之间的作用关系，阐明了USP38在维持基因组稳定性和调节肿瘤细胞对于放化疗敏感性的机制。